De band begon onder een andere naam, maar koos al snel voor de opvallende naam 10,000 Maniacs, die is afgeleid van een oude horrorfilm. In de beginperiode brachten de muzikanten hun muziek zelf uit op een eigen label. Daardoor worden zij vaak gezien als een van de eerste echte onafhankelijke Amerikaanse rockbands. Pas in 1985 tekenden zij een contract bij platenmaatschappij Elektra Records. Hun eerste album voor dat label was The Wishing Chair. Hoewel dit album nog geen groot commercieel succes werd, kreeg het veel waardering van muziekcritici vanwege de sfeervolle muziek en de bijzondere teksten.

Het gezicht van de band was jarenlang zangeres Natalie Merchant. Zij sloot zich op zeventienjarige leeftijd aan bij de groep en schreef een groot deel van de teksten. Haar heldere stem en poëtische manier van schrijven werden een belangrijk onderdeel van het geluid van 10,000 Maniacs. De overige vaste leden waren onder meer gitarist Robert Buck, toetsenist Dennis Drew, bassist Steve Gustafson en drummer Jerry Augustyniak.

De grote doorbraak kwam in 1987 met het album In My Tribe. Hierop stonden bekende nummers als Like the Weather, Don't Talk, Hey Jack Kerouac en What's the Matter Here?. De teksten gingen over onderwerpen als huiselijk geweld, sociale ongelijkheid en het leven van bekende schrijvers. Het album bleef lang in de Amerikaanse hitlijsten staan en verkocht meer dan twee miljoen exemplaren. Daarmee werd 10,000 Maniacs een vaste waarde op de radio en op muziekzenders als MTV.

Daarna volgden de succesvolle albums Blind Man's Zoo (1989) en Our Time in Eden (1992). Op deze platen werd het geluid rijker, met meer strijkers, blazers en invloeden uit folkmuziek. Nummers als Trouble Me, These Are Days en Candy Everybody Wants behoren nog steeds tot de bekendste liedjes van de groep. Hun muziek bleef toegankelijk, maar verloor daarbij niet de inhoudelijke diepgang die veel fans zo waardeerden.

Een bijzonder moment in de geschiedenis van de band was het optreden voor het televisieprogramma MTV Unplugged in 1993. Tijdens dit akoestische concert speelde de groep onder andere een indrukwekkende uitvoering van Because the Night, een nummer van Patti Smith en Bruce Springsteen. Deze uitvoering werd een grote hit en is voor veel luisteraars nog altijd de bekendste opname van 10,000 Maniacs. Kort na de opnamen besloot Natalie Merchant de band te verlaten om een solocarrière te beginnen.

Na haar vertrek leek het onzeker of de band zou doorgaan, maar de overgebleven leden vonden in violiste en zangeres Mary Ramsey een nieuwe frontvrouw. Met haar nam de groep albums op als Love Among the Ruins, The Earth Pressed Flat, Music from the Motion Picture en Twice Told Tales. Hoewel deze platen minder succesvol waren dan het werk met Merchant, bleef de band optreden en nieuwe muziek maken.

Een zware klap kwam in 2000 toen gitarist Robert Buck op 42-jarige leeftijd onverwacht overleed. Toch besloten de overige bandleden verder te gaan. In de jaren daarna bleef 10,000 Maniacs regelmatig toeren in de Verenigde Staten en daarbuiten. In 2022 vierde de groep haar veertigjarig bestaan met een uitgebreide jubileumtour. Voor 2026 staan opnieuw een nieuw studioalbum en een uitgebreide jubileumuitgave gepland ter gelegenheid van het 45-jarig bestaan.

Het grootste erfgoed van 10,000 Maniacs is hun combinatie van melodieuze folkrock, intelligente teksten en maatschappelijk betrokken onderwerpen. De band heeft miljoenen albums verkocht en wordt nog steeds gezien als een van de invloedrijkste Amerikaanse alternatieve rockgroepen uit de jaren tachtig en negentig. Hun muziek heeft de tand des tijds goed doorstaan en blijft nieuwe generaties luisteraars aanspreken.